循证综述：药物治疗对精神分裂症临床进程的长期影响

自从二十世纪五十年代引入抗精神病药物以来，抗精神病药物一直是精神分裂症治疗不可或缺的一部分，因为它们能够缓解精神病症状并防止复发。

最近，被广泛接受的建议是，所有新发精神分裂症患者都应该接受急性期和维持期抗精神病药物治疗。另一方面，有人担心抗精神病药物的治疗可能会对精神分裂症患者的长期预后产生不利影响。引起这些担忧的证据包括抗精神病药物治疗与脑容量减少和多巴胺受体致敏相关，这可能使患者易于复发和导致疾病的进一步发展。

为了帮助临床医生，患者和家属面对抗精神病药物治疗方面的抉择，并确定需要进一步研究的问题，一个国际抗精神病药理学、神经影像学和神经病理学专家小组研究了与这些问题有关的临床和基础研究的发现。

我们将这些发现放在系统的meta分析结果的背景下，这些meta分析包括抗精神病药物效应和复发预防的相关随机对照试验，抗精神病药物相关脑容量变化的系统荟萃分析以及抗精神病药物纵向对照试验的系统综述。

初始抗精神病药物治疗与长期结局

1、初始抗精神病药物疗效的证据

在随机对照试验中，抗精神病药物的有效性已得到确认。对38项安慰剂对照的第二代抗精神病药物试验的系统荟萃分析显示，中度效应量为0.51，抗精神病药物治疗响应率为41%，安慰剂组为24%。与非精神疾病领域中许多最有效的治疗方法相比，初始抗精神病药物的治疗效果还是非常显著的。

2、所有首发患者是否需要初始抗精神病药物治疗？

一篇较早的文献报道，当采用Kraepelinian诊断标准时，未服药时的自发改善率约为20%-30%，持续缓解率约15%。其他关于心理社会替代疗法的研究已经提出了更高的缓解率，但由于患者样本的高度选择性，诊断异质性和高流失率，结果难以解释。相反，最近两项关于强化个体和家庭心理治疗方法的研究报道，未服用抗精神病药物的患者在2年随访期间，只有35%和37%的患者有足够的反应。

3、抗精神病药物初始治疗是否会产生负面的长期影响？

根据之前的系统评价，我们确定了9项研究，比较了抗精神病药物治疗与无药物治疗的首发精神病患者，随访至少1年。没有研究显示抗精神病药治疗首发患者的长期预后不佳。三项关注住院率的研究发现，初始抗精神病药物治疗与出院率增加和住院率下降相关；而三项测量功能结果的研究报告，初始抗精神病药物治疗组缓解率较高，恶化率较低。另外三项研究提供了无药物治疗的纵向随访，这些患者随机分配到药物治疗组与无药物治疗组，这种设计避免了使用历史对照的非随机镜像研究的潜在局限性。

在一项为期14年的随访研究中，未用药组的结局较差，包括部分和完全缓解率，无家可归和死亡率。从未接受过治疗的患者中，大约有10%的患者获得了缓解，约8%的患者获得了部分缓解，而定期服药患者的相关比例分别有30%和37%。尽管如此，这项研究和类似的研究并没有为长期的负面影响提供证据。

4、小结

初始抗精神病药物治疗的疗效已经确定。在首次发作的精神病患者中，抗精神病药物的早期使用可以改善疾病的长期进程。需要更多的研究来确定某些首发个体是否可能对替代药物或非药物治疗作出反应，如果是，如何识别他们。目前，对照临床试验还没有令人信服的证据表明初始抗精神病药物治疗会恶化长期病程。

抗精神病药物维持治疗与长期结局

1、抗精神病药物维持治疗对病程影响的证据

Harrow等人在美国对精神分裂症患者进行的纵向自然主义研究，Moilanen及其同事在芬兰进行了维持期抗精神病药物治疗的研究，但由于混杂的多因素影响，不可能从这些研究中得出结论。然而，从安慰剂试验中明显可见，抗精神病药的维持治疗降低了复发的风险。对维持治疗的65项随机试验进行的荟萃分析显示，与安慰剂相比，抗精神病药物维持治疗1年后的复发率明显降低（27% vs 64%），并具有更好的生活质量。

2、维持药物停药研究

几项自然科学的研究报道，在停用抗精神病药物后的一段时间内，一小部分患者（可能高达20%-30%）维持缓解和功能相对较好。在一项稳定性心绞痛患者的随机试验中，Wunderink及其同事发现，降低抗精神病剂量并且在可能的情况下停用抗精神病药物导致18个月内复发率更高（43% vs 21%），与之前对停药导致高复发率的靶向治疗研究一致。随机试验结束后自然随访5年，试验组与对照组复发率不再有差异（61.5% vs 68.6%），试验组功能缓解率更高（46.2% vs 19.6%），症状缓解率没有差异（69.2% vs 66.7%）。值得注意的是，一项荟萃分析发现，用中等剂量的维持治疗（世界卫生组织确定的标准剂量的50%-100%）在预防复发方面的疗效与标准剂量类似，而非常低的剂量（低于标准剂量的50%）增加了复发的风险。

3、小结

维持治疗预防复发的有效性已经确定。高达20%的一部分患者可以在长时间停药后维持缓解或部分缓解，对于某些患者使用低剂量或停用药物可能会有长期的益处，但与暴露于较高剂量药物的患者相比，需要慎重评估复发的相对危险。

抗精神病药“神经毒性”？“神经保护”？

1、抗精神病相关的脑容量减少影像学和尸体研究证据

精神分裂症患者大脑的结构异常已有文献报道，特别是前额叶皮质和颞叶的减少。药物是否在灰质体积变化中起作用，无论是保护性还是致病性作用，仍不确定。在对超过18,000名精神分裂症患者的荟萃分析中，抗精神病药物剂量与灰质体积减少显著相关，但是由于药物剂量可能是精神病或精神分裂症严重程度的标志，所以药物剂量和脑容量减少之间的相关性难以解释。

在一项为期5年的纵向研究中，左额叶皮质密度减少与住院次数相关，与精神病的负面效应一致。在一个纵向研究中，复发的持续时间也与三分之一患者的脑容积减少相关，但复发和脑容量减少之间是否是因果关系仍不能确定。

最后，目前还不清楚在治疗过程中脑容量的变化是否与临床恶化有关。一般来说，灰质体积与智商相关，在大多数研究中，疾病过程中的灰质体积减少与认知障碍和功能缺陷有关。大多数证据表明，精神分裂症的认知障碍发生在抗精神病药物治疗开始之前，然后保持稳定。然而，一小部分患者可能会在疾病的后期表现出认知能力下降。此外，氯氮平治疗与临床改善同时发生的灰质体积减少有关，提示脑容积变化与临床过程之间存在复杂的关系。

2、小结

由于潜在的疾病，以及较高的抗精神病药物剂量与脑容量减少之间的不确定性，大脑体积变化与抗精神病药物治疗的关系仍不明确。在某些动物模型中，抗精神病药物的负面影响需要更多的人类对照试验来验证。第二代抗精神病药物在一些临床研究中与较少的脑容量损失有关，并且在一些动物模型中具有更好的效果。

抗精神病药相关的多巴胺敏感性

在引入氯丙嗪和相关的吩噻嗪后不久，人们担心抗精神病药物治疗，特别是高剂量的治疗是否会使一些患者在停药后更容易复发。据观察，接受高剂量抗精神病药物治疗的患者，与低剂量或出院时无药物治疗的患者相比，转为安慰剂治疗时更容易复发。虽然被解释为可能是高剂量药物的致敏作用，但是它还可能反映了不同药物剂量的不同亚组患者，即低剂量患者可能病情较轻。最近的一项荟萃分析发现，与第一代或第二代抗精神病药物的逐渐停用相比，突然发生的复发率没有区别。

多巴胺超敏反应模型部分基于大鼠观察到的抗精神病药物暴露增加中脑边缘通路中的多巴胺D2受体密度，并且在重复使用抗精神病药物时，需要增加剂量以阻断阿扑吗啡的行为效应。每周至少4天服药的研究发现，抗精神病药物效力在间歇和每日给药之间相似，而较长的无药物时间一直与更高的复发率相关。没有研究表明间歇给药可以提高疗效。

小结

尽管有证据表明抗精神病药物可以在动物模型中产生D2受体致敏作用和D1受体脱敏作用，但是临床研究并没有提供令人信服的证据表明抗精神病药物治疗恶化了病程，增加了复发风险或者导致了认知缺陷。

结论

许多随机临床试验的结果强烈支持抗精神病药物对精神病的初始治疗和预防复发的益处。虽然自然主义研究表明，少数患者可能从首次精神病发作中自然恢复，或者可能会停药并长时间保持稳定，但是没有临床措施或生物标志物使我们能够识别这些个体。精神疾病复发和治疗延误与预后较差有关，所以停药会存在一定的风险。

抗精神病药物是具有“神经退行性”作用，还是“神经保护性”作用，来自临床前动物模型的证据混杂；在疾病过程中观察到的大脑体积减少是否归因于抗精神病药物或潜在的疾病，也不能从现有的临床成像研究中得出结论。需要更多的研究来阐明抗精神病药物对脑容量及其后果的长期影响。

现有临床证据表明，初始或维持抗精神病药物治疗的长期负面影响并不令人信服。应该使患者及其家属了解支持抗精神病药效的强有力证据以及不同药物之间的副作用。需要额外的研究来帮助量化与停用抗精神病药物治疗相关的风险收益比，并确定预测性生物标志物，以促进共同决策和个性化医疗方法。

参考文献

Goff D C, Falkai P,Fleischhacker W W, et al. The Long-Term Effects of Antipsychotic Medication onClinical Course in Schizophrenia[J]. American Journal of Psychiatry, 2017:appi. ajp. 2017.16091016.

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